Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin's Disease: a single-Center Experience With the First 100 Patients




НазваниеAutologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin's Disease: a single-Center Experience With the First 100 Patients
Дата03.02.2016
Размер33,9 Kb.
ТипДокументы
Перевод Ликунова Евгения Борисовича,

Студента 5 курса медицинского факультета Мордовского Государственного Университета,

г. Саранск

и Бойко Дениса Викторовича,

студента 6 курса Челябинской Медицинской Академии


© 2002 by Elsevier Science Inc.

PII S0041-1345(02)03690-4 360 Park Avenue South, New York, NY 10010-1710


3378 Transplantation Proceedings, 34, 3378–3383 (2002)


Department of Haematology and Bone Marrow Transplantation, Silesian Medical Academy, Poland.

Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin's Disease: A Single-Center Experience With the First 100 Patients


Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при лимфогранулематозе с высоким риском: моноцентровое исследование с первыми 100 больными.


J. Holowiecki, S. Giebel, J. Wojnar, M. Krawczyk-Kulis, B. Stella- Holowiecka, L. Kachel, M. Wojciechowska, M. Markiewicz, and D. Kata.


Около 70% больных лимфогранулематозом успешно лечатся обычными дозами в комбинации химиотерапии и (или) лучевой терапии. Уровень излечиваемости был даже выше, чем при начальной стадии заболевания¹‾³. Однако имеется часть больных, которые не достигают полной ремиссии, после одной или более программ лечения, или те у которых после первичного ответа вновь развивается заболевание4,5. Так как предполагаемая выживаемость для этих групп больных с обычными режимами лечения чрезвычайно низка, они рассматриваются как подходящие кандидаты на высокодозную терапию, сопровождаемую трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК)5,6. Хотя эффективность этого подхода была доказана только в одном рандомизированном исследовании Linch et al., данные регистрируемые ретроспективными изучениями, показали преимущество АТГСК перед лечением обычными дозами, пренебрегая проведением дальнейших рандомизированных исследований7. Таким образом, текущие соображения, сосредоточенные на оптимизации процедуры (выбор времени, выбор источника стволовой клетки, создание условий) важнее, чем рациональные доказательства этого вида лечения. Так же важно определить факторы прогноза, основанные на полученных результатах.

В этом обзоре рассматриваются результаты лечения первых 100 больных лимфогранулематозом с высоким риском заболевания, которые лечились в Департаменте Гематологии и BMT Silesian Medical Academy in Katowice, при использовании высокодозной химиотерапии, сопровождаемой АТГСК. Определение факторов, влияющих на выживаемость, включая предтрансплантационную подготовку, а также описание вида токсичности, было вторичной целью этой работы.


Пациенты и методы.

Выбор больных и их характеристика.


Сто больных ( 48 мужчин и 52 женщины ) с средним возрастом 27,2 лет ( от 16 до 50 ), были представлены к АТГСК в нашем центре в 1992 по 2000 год. Контроль за состоянием больных после выставления диагноза был обычным, но так как большинство больных, представленных к трансплантации, были из других центров, а режимы лечения изменились за последние десятилетия, имелись различия в терапии второй линии и в ведении больных во время трансплантации. Больные были серьезно предлечены, в среднем прошли 12 ( разброс от 4 до 38 ) предшествующих циклов химиотерапии, в среднем 2 ( 1-7 ) различных режимов химиотерапии, а некоторые - дополнительное облучение (в 72% случаев). Больные были выбраны для АТГСК, если они подходили под один из следующих критериев:

(1 ) первичный случай или последующий рецидив заболевания после первичного ответа

(повторное развитие заболевания у больных, получавших лечение обычными дозами химиотерапии с целью уменьшения опухоли до достижения полной или частичной ремиссии),

( 2 ) больные не достигшие полной ремиссии после первой линии ABVD ( доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин ) или MOPP ( нитозомочевина, винкристин, прокарбазин, преднизолон ) химиотерапии ( среди этих больных некоторым трансплантацию провели немедленно, другим провели последующие пять линий лечения для достижения лучшего эффекта ).


Дополнительные критерии статуса ECOG от 0 до 2, возраст< 65 лет, адекватная функция печеночной, почечной и сердечно-сосудистой систем. Все больные подписали информированное согласие, одобренное местным биоэтическим комитетом.


Подробная информация, касающаяся представления больных с подтвержденным диагнозом и контролем состояния заболевания к АТГСК представлены в Списке 1.

Список 1. Характеристика больных.



Средний возраст (диапазон)

27.5 (16-50) years

Мужчины/женщины

48/52

Гистология




LP

5

MC

20

NS

65

LD

7

Неопределенный

3

Стадия при диагнозе

1

2

II

37

III

28

IV

33

A/B симптомы

30/70

Среднее число месяцев с момента постановки диагноза до

АТГСК 23 (7-180)

Среднее число

предшествующих циклов

химиотерапии

12 (4-38)

Предшествующие линии химиотерапии (различные режимы)

1

23

2

43

3

20

4

8

5

3

6

2

7

1

Первичная лучевая терапия

Вовлечение областей

62

Расширение области

10

Состояние заболевания при

АТГСК

Полная ремиссия 1 после > 1 режима

10

Частичная ремиссия 1 после лечения первой линии (ранняя частичная ремиссия)

4

Частичная ремиссия 1, после >1 режима (поздняя частичная ремиссия)

22

Устойчивость к 1 или более режимам)

9

Первое или повторное, CR*

25

Первое или повторное, PR*

11

Первое или повторное, NR*

19

*Критерии ремиссии: CR (полная ремиссия), исчезновение всех связанных с заболеванием признаков, в течении по крайней мере 4 недель; PR (частичная ремиссия), уменьшение по крайней мере 50% всех симптомов и признаков заболевания и исчезновение признаков поражения, связанных с заболеванием, в течении по крайней мере 4 недель; NR (отсутствие ремиссии), если больные не приобретают квалификацию ни CR ни PR.


Лечение.

Мобилизованная периферическая кровь была источником стволовых клеток для трансплантации у 71 больного. Наиболее часто используемые режимы для мобилизации были: циклофосфамид (4г/м^2) + G-CSG 10/мг/кг, начиная с 5 дня до последнего, или IVE ( ифосфамид 3г/м^2 с 1 по 3 день, этопозид 200 мг/м^2 с 1 по 3 день, эпирубицин 50мг/м^2 в 1 день) + G-CSG 10 мг/кг начиная с 5 дня до последнего. Процедура была выполнена также, как описано в нашей предыдущей статье8. Число 2* 10^6 CD34 позитивных клеток/кг рассматривается достаточным для аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток (АТПСК). Если этот порог не достигается после однократной стимуляции, выполняются вторая или последующая процедуры. Полученные компоненты обрабатываются и замораживаются при – 85*С, а затем после полного режима подготовки повторно вводятся. У одного больного при положительном отборе CD34 клеток была выполнена процедура. В группах при АТПСК использовались следующие высокодозные режимы химиотерапии: BEAM ( BCNU 300мг/м^2 IV на 4 и на 6 день, цитарабин 400мг/м^2 IV на 5, 4, -3, -2 дни; этопозид 200 мг/м^2 IV на –5, -4, -3, -2;мелфалан 150 мг/м^2 IV на 1 день), 29 больных ( 41% ); CBV ( циклофосфамид 60 мг/кг IV на –3, -2 дни; BCNU 400 мг/м^2 IV на 3 день; этопозид 800 мг/м^2 IV на –3, -2 дни ), 28 больных (39%); BEAM модификация с приемом прокарбазина per os 11 больных ( 16%); другие комбинации проводились у других 3 больных.

Аутологичная трансплантация костного мозга (АТКМ) была выполнена у 27 больных. Костный мозг собирался под общей анестезией, запасался при 4* C, без других обработок, и после 3 дней вводился обратно. Тем временем больные, контролировались CBV условиями. У четырех тяжелых больных , перед подготовкой к забору костного мозга, вводился G-CSG 16/мг/кг/д ( n=8) или G-CSG 16/мг/кг/ каждый день ( n=1) в течении 3 дней.

У двух больных, у которых не смогли мобилизовать периферические стволовые клетки

( < 0.2 * 10^5/кг CD34 позитивных клеток), был осуществлен забор костного мозга, которые впоследствии использовались для трансплантации. Так как костный мозг является источником большого количества гемопоэтических клеток, эти два больных в дальнейшем были включены в группу АТКМ.


Подсчет и статистические методы.

Показатели полной выживаемости (ПВ) или продолжительности выживаемости (ПРВ), являлись первичным подсчетом в изучении. Они были подсчитаны с помощью метода Каплана и Меера для целой группы, согласно заболеванию при АТГСК. Прогрессирование заболевания и уровень смертности от любых других причин оценивались по шкале PFS. Все подсчеты были сделаны в зависимости от времени проведения трансплантации.

Кроме того, переменные показателей лечения больных с диагнозами до проведения АТГСК, состояние больных при АТГСК и процедуры, связанные с трансплантацией, были подсчитаны с различной вероятность и ошибкой среднего. Группы сравнивались в статистическом ряду. Все найденные переменные, оценивающиеся при P<1 при анализе различных вариант, рассматривались при пошаговом регрессивном анализе. Вероятность рассчитывалась по методу Каплана и Меера и сравнивалась в группах с АТГСК и АТКМ. Сравнение вышеперечисленных групп по токсичности, проводилось с использованием ряда Фишера, а эффективность лечения по тесту Mann-Whitney U.


Результаты.

Среди больных, которым проводилась АТГСК, средняя доза ядерных клеток (NC) 3.7 ( 0.9 до 16.5 ) * 10^8/кг, средняя доза CD34 позитивных клеток, была 3.8 ( 0.4 до 41.1 ) * 10^6/кг. У 44 больных достаточное количество стволовых клеток отмечалось после однократной мобилизации. У других процедура повторялась один, два и три раза. Несмотря на это у пяти больных количество CD34 позитивных клеток составляло < 1/0*10^6/кг. Даже с таким небольшим количеством клеток предшественников была успешно проведена АТГСК, поддерживаемая использованием G- или GM-CSF .

В случае средних значений при АТКМ, доза NC составляла 3.0 (1.0 до 15.3) 10^8/кг и число пересаженных CD34 позитивных клеток составляло 1.7(0.3 до 6.0) *10^6/кг.

99 больных были привиты. Состояние одного больного не могло быть оценено из-за ранней смерти от инфаркта миокарда в 1 день после АТКМ.

Восстановление числа нейтрофилов, отмечалось к 3 дню в группе больных с АТГСК - это было быстрее, чем в группе с АТКМ. Однако, в этих группах не было никаких различий, ни в условиях восстановления стволовых клеток, ни в зависимости от переливания компонентов крови.

( Список 2) Клеточная доза, токсичность и благоприятное лечение.




АТГСК (n = 71)

АТКМ (n = 29)

P вероятность

NC средняя клеточная доза

3.7(0.9-16.5)

3.0(1.0-15.3)

.06

CD34(+) средняя клеточная доза

3.8(0.4-41.1)

1.7(0.3-6.0)

.00003

Лейкоциты >1.0 г/л (среднее число дней, диапазон)

13(7-70)

17(11-39)

.0001

Нейтрофилы >0.5 г/л (среднее число дней, диапазон)

14(10-73)

17(11-39)

.02

Тромбоциты >50 г/л (среднее число дней, диапазон)

19.5(8-73)

19.5(12-84)

.11

Время к независимым переливаниям компонентов крови

10(0-73)

0 (0-42)

.66

(среднее число дней, диапазон)










Серьезные побочные эффекты (WHO уровень 3 или 4 )

Инфекции

11 (15%)

4(14%)

.99

Мукозиты

22 (31 %)

4(14%)

.08

Гепатотоксичность

3 (4%)

2 (7%)

.62

Кардиотоксичность

0

1 (3%)

.98

Благоприятное лечение










Госпитализация со времени допуска

(среднее число дней, диапазон)

30 (17-92)

31 (21-60)

.66




Госпитализация начиная с даты АТГСК

(среднее число дней, диапазон)

21 (12-71)

21 (11-49)

.58










Трансфузии компонентов крови (средний уровень)

2 (0-36)

0 (0-4)

.0003

Трансфузии тромбомассы (средний уровень)

2(0-14)

2(0-15)

.63

Дни, с применением антибиотиков (средний уровень)

11.5(0-53)

13(0-27)

.81

Применение G-CSF

3 (4%)

10(36%)

.0002

Применение GM-CSF

6 (8%)

4(14%)

.47

Применение цитокинов (G- или GM-CSF)

9(12%)

14(49%)

.0004


Неблагоприятные последствия.

Пятнадцать больных перенесли серьезные ( уровень 3, n=4, или уровень 4, n=1 ) инфекции в течении периода панцитопении.

Уровень 3 или 4 мукозитов наблюдался у 26 больных и чаще наблюдался в группе с АТГСК по сравнению с АТКМ ( 31% против 14% ), хотя различия не достигли статистического различия. Другие токсические эффекты наблюдались редко. У одного больного развился инфаркт миокарда в 1 день после АТКМ , это был единственный случай ранней смертности.


Благоприятное лечение.

Среднее время госпитализации было 31 ( от 17 до 92 ) дней, с момента допуска к лечению и 21 ( от 11 до 77 ) дней, от момента проведения АТГСК. Никаких различий между группами АТГСК и АТКМ не было найдено. Среднее число RBC трансфузий было 1 ( от 0 до 36 ). У больных с АТГСК наблюдалось большое число RBC трансфузий, по сравнению с АТКМ. Число PLT трансфузий составило 2 ( от 0 до 15 ). Лечение больных с использованием антибиотиков составило в среднем 12 ( от 0 до 52 ) дней. Использование цитокинов в 23% случаев у больных (G-CSF, 13%; GM-CSF, 10%), чаще наблюдалось в группе с АТКМ.


Продолжительные результаты.

Среди 25 больных, которые получили условия с высококодозным режимом и АТГСК в PR1,21 (84%) больных достигли CR. Больные с первичным рефрактерным NR, уровень CR 4/9 (38%) и PR были 1/9 (13%). Относительно больных с повторным развитием заболевания, достигших второй или последующий PR, уровень CR составил 7/11 (64%). Среди тех больных, кто не достиг PR в ответ на лечение второй линии и АТГСК ( достигали NR ), 14/19 (74%) достигли CR или 5/19 (26%) достигли PR. У 46/64 (72%) больных леченных с использованием высокодозного режима и АТГСК в PR или NR достигали CR. 6 летняя полная выживаемость для целой группы составила 68%, для больных с неполной первичной рефрактерностью была 71%, для больных с повторным развитием заболевания составила 63%. Средняя продолжительность времени составила 16 месяцев. . Продолжительность жизни для больных целой группы, первичная устойчивость, и повторное развитие заболевания оставила 51%, 63%, и 41% соответственно ( Рисунок 1). Вероятность смертности после трансплантации в течение 6 месяцев, составила 1%.











a) Полная выживаемость


b) Продолжительная выживаемость










c) Больные с первичным рефрактерным заболеванием

Полная выживаемость

d) Больные с первичным рефрактерным заболеванием

Продолжительная выживаемость











e) Больные с повторным развитием заболевания f) Больные с повторным развитием

Полная выживаемость заболевания

Продолжительная выживаемость


Рисунок 1. Полная выживаемость (слева) и продолжительная выживаемость (справа), согласно состоянию больного при трансплантации (a и b). Целая группа; (c и d) больные с первичны рефрактерным заболеванием; (e и f)больные с повторным развитием заболевания.

Обсуждение.

В этом изучении мы проанализировали 100 больных с лимфогранулематозом, которые лечились в нашем центре высокодозной химиотерапией в сочетании с АТГСК. Мы также попробовали ответить на следующие вопросы: Каков идеальный расчет высокодозной химиотерапии? Каков оптимальный предварительный режим? Какие факторы прогноза влияют на продолжительный результат? Больные, которые не в состоянии достигнуть CR после индуктивной терапии, составляют группу с прямым показанием к АТГСК. Наши показатели вероятности OS и PFS после 9 лет составили 71% и 63% соответственно. Эти результаты оказались лучше, чем сообщенные ранее Sweeten-ham et al из Европейской Группы Крови и Трансплантации Костного мозга ( OS, 35%; PFS, 25% за 5 лет ) или Lazarus et al из Журнала Аутологичных Трансплантаций Костного Мозга ( ЖАТК) ( OS, 50%; PFS, 38% за 3 года). Уровни PFS, сообщенные меньшими группами, также были ниже, в пределах от 35% до 42 %11-14.

Это подчеркивает, то что популяция больных не достигших CR после консолидативного лечения, очень разнообразна. Также больные с плохим ответом на лечение с обычными дозами (NR), имеют худший результат полного или частичного ответа на одну или более линий лечения. Однако, даже в этой группе плохого прогноза CR может достигаться в 1/3 случаев, что указывает на то, что высокодозное лечение преодолевает первичную устойчивость при лимфогранулематозе.

Больные, у которых вновь развивается заболевание после начальной CR могут лечится с применением обычных доз, достигающих впоследствии высокого вторичного или последующего уровня CR. Однако продолжительность ремиссии у этих больных, обычно короткая с продолжительностью выживаемости приблизительно 20%15-18. Цель высокодозного лечения, сопровождаемого АТГСК, состоит в том, чтобы достичь продолжительной ремиссии ( у больных с PR или NR ) ли эрадикация остаточной болезни ( у больных во вторичном или последующем CR). Уровень PFS после АТГСК для больных с повторным развитием заболевания варьирует от 40% до 61%9,19-22. В нашей серии все больные, которые предварительно лечились с применением одного или более режимов, не имели успеха. Даже тогда уровень OS 6 летней выживаемости составлял 63% и был выше для больных с вторичной или последующей CR или PR по сравнению с NR ( 77% и 25% соответственно). Эти результаты, связанные со смертностью наших больных, подтверждают заключение Bierman et al, что АТГСК должна рассматриваться для любого больного с повторным развитием заболевания. Статус заболевания во время трансплантации – наиболее важный фактор определяющий прогноз больных с лимфогранулематозом, по сообщениям Majolino et al, основанные на изучении АТКМ. Больные с первичным рефрактерным заболеванием и стойким повторным развитием, лечились хуже, чем те, которые полностью или частично отвечали на лечение обычными дозами. Дополнительное наличие B-симптомов, а также вовлечение в процесс легких и костного мозга, при трансплантации, ухудшали ее результат14,21,24. В нашей выборке мы не находили никаких различий в сроках между больными с рецидивом или рефрактерным течением заболевания. Однако трансплантация у больных с CR или PR имела более высокий уровень OS по сравнению с группой с NR, которая соответствует более ранним наблюдениям. Bierman et al показали, что больные с непроверенным повторным развитием заболевания имели более высокий уровень PFS по сравнению с теми, кто лечился с применением обычных доз препаратов. Это указывает, на то что наши результаты показывают раннюю химиочувствительность опухоли как наиболее важный прогностический фактор.


В нашем изучении NS гистология, а также вовлеченность в процесс печени, снижают уровень OS после АТГСК. Эти особенности связаны с биологией и начальным развитием заболевания. Основанные на этих результатах ( хотя они были подтверждены в других изучениях) мы представили новый предварительный режим, состоящий из приема прокарбазина per os c добавлением высокодозного BEAM, для лучшего проникновения цитостатиков в печень и в лимфатические узлы тонкого кишечника и лучшему воздействию на опухоль. Предварительные результаты 11 больных были многообещающими, но дальнейшие результаты должны быть также оценены.

В настоящее время 90% всех АТГСК выполняются с использованием периферической крови, как источника стволовых клеток у больных с лимфогранулематозом. В большинстве изучений АТГСК, были показаны быстрый эффект и низкие затраты на процедуру25,27. Однако никаких преимуществ между АТГСК и АТКМ по продолжительности эффективности в настоящее время не доказано. Молекулярный анализ Kanteti и al не показывал различий в контаминации злокачественными клетками между костным мозгом и периферической кровью, используемых для трансплантации. Кроме, того согласованный анализ группы с АТКМ показал превосходящую 4 летнюю OS ( 65.3% против 52.7% ) у больных, получающих АТКМ этот уровень выше, чем при АТГСК23. В нашем ретроспективном изучении костного мозга, был показан независимый фактор, улучшающий OS до 36% после 6 лет, сравниваемый с периферической кровью, и соответственно хорошие результаты при АТКМ. В отличие от других исследователей, мы не замораживали костный мозг, но хранили его при 4 ˚С. Возможно поэтому не было никаких различий в восстановлении стволовых клеток и во времени пребывания в больнице, а также в эффективном лечении в группах с АТКМ и АТГСК. Из нашего опыта забор костного мозга, должен рассматриваться как предпочтительный источник стволовых клеток для трансплантации у больных с лимфогранулематозом. Эта процедура успешно использовалась для всех представленных АТКМ28.

Из всех вышеперечисленных результатов можно сделать заключение, что АТГСК наиболее эффективное и безопасное лечение для больных лимфогранулематозом, которые не излечиваются при лечении обычными дозами. Дальнейшие усилия должны быть направлены на оптимизацию в выборе и детализации этой процедуры.


Рекомендуемая литература.


1. Klasa RJ, Connors JM, Fairey R, et al: Ann Oncol 7:21, 1996

2. Longo DL, Glastein E, Duffey PL, et al: J Clin Oncol 9:906,

1991

3. Santoro A, Bonfante V, Viviani S, et al: Proc Am Soc Clin

Oncol 15:415, 1996

4. Longo DL, Young RC, Wesley M, et al: J Clin Oncol 4:1295,

1986

5. Bonfante V, Santoro A, Viviani S, et al: J Clin Oncol 15:528,

1997

6. Longo DL, Duffey PL, Young RC, et al: J Clin Oncol 10:210,

1992

7. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al: Lancet 341:1051,

1993

8. Holowiecki J, Wojciechowska M, Giebel S, et al: Transplant

Proc 32:1412, 2000

9. Sweetenham JW, Taghipour G, Milligan D, et al: Bone

Marrow Transplant 20:745, 1997

10. Lazarus HM, Loberiza FR Jr, Zhang MJ, et al: Bone

Marrow Transplant 27:387, 2001

11. Andre M, Henry-Amar M, Pico J-L, et al: J Clin Oncol

17:222, 1999

12. Reece DE, Barnett MJ, Shepherd JD, et al: Blood 86:451,

1995

13. Prince HM, Crump M, Imrie K, et al: Ann Oncol 7:1043,

1996

14. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: Blood 89:801, 1997

15. Fisher RI, DeVita VD, Hubbard SP, et al: Ann Inter Med

90:761, 1979

16. Bonadonna G, Santoro A, Gianni M, et al: Ann Oncol

2(suppl 1):9, 1991

17. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al: New Engl

J Med 327:1478, 1992

18. Fairey AF, Mead GM, Jones HW, et al: Ann Oncol 4:857,

1993

19. Bierman PJ, Anderson JR, Freeman MB, et al: Ann Oncol

7:151, 1996

20. Reece DE, Philips GL: Leuk Lymphoma 21:245, 1996

21. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: Blood 81:1137,

1993

22. Wheeler C, Eickoff C, Elias A, et al: Biol Blood Marrow

Transplant 3:98, 1997

23. Majolino I, Pearce R, Taghipour G, et al: J Clin Oncol

15:509, 1997

24. Lumlay MA, Milligan W, Knechtli CJ, et al: Bone Marrow

Transplant 17:383, 1996

25. Schmitz N, Linch DC, Dreger P, et al: Lancet 347:353,

1996

26. Kanteti R, Miller KB, McCann JC, et al: Bone Marrow

Transplant 24:473, 1999

27. Smith TJ, Hillner BE, Schmitz N, et al: J Clin Oncol 15:5,

1997

28. Holowiecki J, Giebel S, Krawczyk M, et al: Blood 96:428a,

2000


STEM CELL TRANSPLANTATION 3383

Похожие:

Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Academic Positions and Teaching Experience

Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Том ДеМарко и др.: «Вальсируя с медведями»
Оригинал: Tom DeMarco, “Waltzing with Bears: Managing Risk on Software Projects”
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Khlusov I. A. Possibilities of physical-chemical regulation of stem cells’ pool L
Карзилов А. И. Биомеханический гомеостазис аппарата внешнего дыхания и механизмы его обеспечения в нормальных условиях и при обструктивных...
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Т. А. Девятова, В. Н. Тимофеев Use of transosseous osteosynthesis in treatment of patients with chronic osteomyelitis of long tubular bones (Review of literature)
Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" им академика Г. А. Илизарова, г. Курган
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Литература A. L. Kritcher, P. Neumayer, M. K. Urry et al. // High Energy Density Physics
Международная (Звенигородская) конференция по физике плазмы и утс, 9 – 13 февраля 2009 г
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Repeated impulses of high river runoff in the centre of the russian plain during the valdaian (weichselian) cold stage
Периодические проявления мощного речного стока в центре русской равнины в валдайскую холодную эпоху
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Linguistic culture and identity in Russian radio programmes on language
Коучи в обучении”. The author then tells us how he, an English teacher with many years of experience, was perplexed by the word коуч....
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Center for e-government and its significance for the legal informatization of the republic of moldova
Центр электронного управления (e-government) и его роль в правовой информатизации республики молдова
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Нелинейная акустика в инновационных технологиях
Целью настоящей статьи является разъяснение, почему и как эффекты нелинейной акустики реализуются в инновационных технологиях, in...
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Hodgkin\Фгбу «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ фгбу «Поликлиника №1»
Френк Шпигельберг, D. D. S., Founder and Manager of the Center for Oral Surgery and Implantology Frankfurt am Main, Germany
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib2.znate.ru 2012
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница