Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан




Скачать 25,05 Kb.
НазваниеЭпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан
страница1/7
Дата03.02.2016
Размер25,05 Kb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4   5   6   7


РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР


ИНСТИТУТ БИОХИМИИ И ГЕНЕТИКИ

__________________________________________________________________


На правах рукописи


ХИДИЯТОВА ИРИНА МИХАЙЛОВНА


ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН


03.00.15. – генетика


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук


Уфа- 2008

Работа выполнена в Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН


Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор

Хуснутдинова Эльза Камилевна


Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор

Мустафина Ольга Евгеньевна

Институт биохимии и генетики УНЦ РАН

доктор биологических наук

Голденкова Ирина Васильевна

Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН


доктор медицинских наук, профессор

Петрин Александр Николаевич

Медико-стоматологический московский государственный

университет МЗ РФ


Ведущее учреждение:

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН


Защита состоится 25 декабря 2008г. в __14.00____час.

на заседании Диссертационного совета ДМ 002.133.01 по адресу:

г.Уфа, 450054, Проспект Октября, 71

http://www.anrb.ru/molgen/dissov.html


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского научного центра РАН


Автореферат разослан «____»______________2008г.


Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат биологических наук С.М.Бикбулатова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Изучение молекулярно-генетической природы наследственных и наследственно предрасположенных заболеваний является основой для познания их патогенеза, разработки высокоточных методов ДНК-диагностики, методов профилактики и лечения. В структуре моногенных заболеваний (МЗ) значительную часть составляют наследственные болезни нервной системы (НБНС), более для 300 из которых полностью расшифрованы молекулярные дефекты или установлена хромосомная локализация мутантных генов. Большинство НБНС носит тяжелый прогрессирующий характер, часто приводит к ранней инвалидизации, а иногда и смерти больного, но эффективное лечение в настоящее время возможно лишь для некоторых из этих заболеваний. Поэтому разработка наиболее эффективных методов медико-генетического консультирования (МГК), включающих ДНК-диагностику, в том числе пренатальную и пресимптоматическую, направленная на профилактику МЗ, имеет большое социально-экономическое значение.

Многие НБНС являются клинически и генетически гетерогенными, что значительно затрудняет их дифференциальную диагностику и, соответственно, медико-генетическое консультирование. Для большинства МЗ существуют популяционные различия, как по распространенности, так и по спектру и частоте мутаций в генах, детерминирующих их развитие. Поэтому для обеспечения наиболее эффективного МГК необходимо изучение распространенности и молекулярно-генетических основ наследственных заболеваний (НЗ) в отдельных регионах и этнических группах. Причины распространения в регионе тех или иных НЗ могут быть связаны как со структурными особенностями ответственных генов, так и с генетической структурой популяций, формирование которых происходит под воздействием различных факторов микроэволюции, среди которых в настоящее время наиболее значимыми могут являться дрейф генов и миграции. Изучение процессов изоляции и миграции возможно на основе анализа брачно-миграционной структуры популяций [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006].

Актуальность популяционно-генетического исследования моногенной патологии, в частности, НБНС, в Республике Башкортостан (РБ) определялась значительным своеобразием генофонда ее населения, формирование которого имеет длительную и сложную историю. Территория Южного Урала, где располагается РБ, как и всего Волго-Уральского региона, находясь на границе двух частей света - Европы и Азии, - с древнейших времен была ареной постоянных генетических контактов между сибирскими, индоевропейскими, среднеазиатскими и другими этническими образованиями. Сегодня РБ имеет многонациональный состав населения с общей с численностью 4104336 человек. Коренное население республики – башкиры, численность которых, по данным переписи 2002г., составляет 1.2 млн. человек (29.8%); наиболее многочисленными представителями других национальностей являются русские (36.3%) и татары (24.1 %). На основании полученных нами ранее данных по изучению полиморфизма ядерной и митохондриальной ДНК в популяциях Волго-Уральского региона, в том числе в четырех этногеографических группах башкир, было установлено своеобразие генетической структуры народов этого региона, определен вклад европеоидного и монголоидного компонентов в их генофонд и показана их генетическая подразделенность [Хуснутдинова Э.К., Хидиятова И.М., Викторова Т.В. и др., 1991, 1993, 1994, 1998, 1999]. Эти и многие другие исследования по изучению разнообразия генома человека в популяциях, проведенные в рамках международных и национальных программ «Геном человека» в 90-х годах ХХ столетия, послужили основой для разработки нового направления в молекулярной генетике человека – этногеномики, - и определили основные перспективы его развития, среди которых важнейшее место занимает исследование молекулярной структуры наследственной патологии в различных популяциях.

Частыми наследственными заболеваниями условно принято считать такие, распространенность которых составляет > 1: 50000 населения [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006]. К ним относятся такие НБНС, как миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, миодистрофия Дюшенна/Беккера, моторно-сенсорные нейропатии, неравномерная распространенность которых в РБ была показана еще в 80-х годах проф. Магжановым Р.В. и сотрудниками кафедры неврологии БГМУ. С развитием методов молекулярной генетики появилась возможность изучения молекулярных основ этих заболеваний, выявления популяционного разнообразия их генетических форм и генетических механизмов распространения в популяциях.

Особый интерес для современной медицинской генетики представляют популяционные и молекулярно-генетические исследования болезни Паркинсона (БП) - одного из наиболее частых заболеваний нервной системы, чаще всего имеющего многофакторную природу со значительным вкладом генетического компонента. Актуальность этих исследований определяется нерешенностью проблемы генетической основы патогенеза БП, существованием многочисленных моногенных форм заболевания, отсутствием информации о распространенности семейных и спорадических форм заболеваний в различных регионах и этнических группах.

В целом, выявление этно-территориальных особенностей распространенности и генетической природы наследственных и наследственно предрасположенных заболеваний является основой для создания эффективной системы их мониторинга и разработки методов диагностики и профилактики, оптимальных для конкретного региона.

Цель и задачи исследования

Целью работы является изучение молекулярно-генетических основ, популяционно-демографических и генетических механизмов распространения ряда частых наследственных заболеваний нервной системы в Республике Башкортостан и разработка оптимальных для региона подходов их ДНК-диагностики.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

  1. Провести анализ брачно-миграционной структуры в шести районах РБ и охарактеризовать основные демографические факторы формирования генетической структуры населения республики.

  2. Изучить распространенность и популяционно-генетические факторы распространения в РБ частых НБНС – миотонической дистрофии, хореи Гентингтона, моторно-сенсорных нейропатий, семейных и спорадических форм болезни Паркинсона.

  3. В генах DMPK и HD (IT-15), ответственных за развитие болезней «экспансии» - миотонической дистрофии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена и хореи Гентингтона, соответственно, - исследовать полиморфизм числа тринуклеотидных повторов (ТНП) и ряда вариабельных внутригенных локусов у больных из РБ и в популяциях Волго-Уральского региона; определить закономерности экспансии ТНП, ее происхождение и механизмы распространения.

  4. Определить характерные для РБ спектры и частоты мутаций в генах НБНС: при мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера – в гене дистрофина (DMD), при моторно-сенсорных нейропатиях – в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1), EGR2 (early growth response gene-2); провести анализ полиморфизма ряда вариабельных локусов исследованных генов.

  5. Провести поиск мутаций в генах α-синуклеина (PARK1), паркина (PARK2) и дардарина (LRRK2) у больных с наследственными и спорадическими формами болезни Паркинсона.

  6. Провести поиск маркеров генетической предрасположенности к спорадической форме болезни Паркинсона на основе анализа ассоциации заболевания с полиморфными вариантами генов ядерного генома и исследования структурных особенностей митохондриальной ДНК.

  7. Разработать оптимальные для РБ подходы ДНК- диагностики исследованных неврологических заболеваний.

Научная новизна и практическая значимость исследования

Впервые проведено комплексное популяционно-молекулярно-генетическое исследование ряда частых наследственных заболеваний нервной системы (миотонической дистрофии, хореи Гентингтона, мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера, наследственных моторно-сенсорных нейропатий) и многофакторного, наследственно предрасположенного заболевания - болезни Паркинсона в РБ, население которой характеризуется этнической подразделенностью. Использование такого подхода позволило получить наиболее адекватные оценки распространенности заболеваний, выявить популяционно-демографические факторы формирования генетической структуры популяций, влияющие на распространение наследственной патологии, и провести углубленный анализ молекулярно-генетических основ исследуемых заболеваний.

Впервые проведенный анализ брачно-миграционной структуры населения шести районов РБ выявил преобладание в них моноэтнических браков, положительную этническую брачную ассортативность башкир и татар, и высокий уровень эндогамности, что способствует территориальной и этнической неравномерности распространения наследственной патологии.

Молекулярно-генетическое исследование болезней динамических мутаций – миотонической дистрофии и хореи Гентингтона, - позволило идентифицировать экспансию тринуклеотидных повторов в соответствующих генах практически у всех обследованных пациентов и во многих случаях выявить ее у родственников больных, не имеющих на момент обследования клинических признаков заболеваний. Впервые у больных из РБ определены гаплотипы, сцепленные с мутациями – экспансией тринуклеотидных повторов, - в генах DMPK и HD, что позволило установить единое происхождение миотонической дистрофии на территории РБ, ее распространение в результате эффекта основателя и дрейфа генов, и, как минимум, три источника происхождения хореи Гентингтона. Выявлены генетические факторы нестабильности тринуклеотидных повторов: в гене DMPK нестабильными являются аллели с числом CTG повторов >19; в гене HD установлена роль числа (CCG)n повторов как цис-активного фактора, модифицирующего стабильность (CAG)n повторов. Впервые определены генетические и эпигенетические факторы, модифицирующие возраст манифестации хореи Гентингтона.

У больных миодистрофией Дюшенна/Беккера из РБ впервые определены спектр и частота делеций в гене дистрофина, выявлены две новые мутации - p.Thr134ThrfsX7 и p.Lys2210ArgfsX11.

Впервые для РБ установлены региональные и этнические особенности распространенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий, спектра и частоты мутаций в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1) и EGR2 (early growth response gene-2). Определен вклад типов НМСН 1А и НМСН 1Х в структуру НМСН в исследуемом регионе. Установлена высокая частота НМСН 1Х типа среди башкир, обусловленная мутацией p.Pro87Ala, распространившейся в популяции в результате эффекта основателя. В гене GJB1 выявлена ранее не описанная мутация p.Thr86Ile.

Впервые получены данные по распространенности болезни Паркинсона в РБ, показана этническая и территориальная неравномерность распространения заболевания. Проведено изучение генетических факторов риска развития БП с учетом этнической принадлежности. Впервые в качестве гена-кандидата исследован Alu-инсерционный полиморфизм гена калиевого канала KCNJ6 и обнаружена ассоциация Alu-инсерции с БП во всех исследованных этнических группах. Выявлена ассоциация с БП полиморфного варианта гена катехол-орто-метилтрансферазы, детерминирующего активную форму фермента. Впервые проведено углубленное исследование роли мтДНК в развитии БП, в результате которого обнаружена ассоциация гаплогруппы Н мтДНК с БП у татар, выявлен гаплотип, протективный для развития заболевания. Впервые проведено полное секвенирование мтДНК у 4-х пациентов с БП, у двух из них обнаружены две точковые мутации, которые, предположительно, могут являться факторами развития заболевания у этих больных.

На основе полученных результатов разработаны оптимальные для населения РБ подходы ДНК-диагностики исследованных заболеваний. Выявление этиологической основы заболевания у больных, а также носителей мутантного гена способствует проведению ранних лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих отсрочить клиническую манифестацию заболевания или замедлить темпы его прогрессирования. Кроме того, оно является необходимым условием для проведения пренатальной диагностики с целью профилактики повторных случаев заболевания в семьях. Полученные данные легли в основу созданных в РБ национальных автоматизированных регистров по всем исследованным заболеваниям, обеспечивающих их эпидемиологический мониторинг и оптимизацию лечебно-диагностической и диспансерной работы врачей (неврологов, генетиков).


Положения, выносимые на защиту

  1. Этническая подразделенность населения, преобладание моноэтнических браков и высокий уровень эндогамности в районах РБ способствуют сохранению имеющегося генетического разнообразия, территориальной и этнической неравномерности распространения наследственной патологии.

  2. Распространение миотонической дистрофии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена в РБ связано с эффектом основателя и дрейфом генов. Локальное накопление заболевания среди башкир в отдельных районах Зауралья обусловлено доминантным типом его наследования, моноэтнической структурой населения и высоким уровнем эндогамности этих районов. В локусе (CTG)n гена DMPK нестабильными являются аллели с числом тринуклеотидных повторов >19.

  3. Распространенность хореи Гентингтона в Башкортостане сопоставима с таковой в европейских популяциях. Распространение ХГ на территории республики связано, как минимум, с тремя источниками происхождения заболевания, о чем свидетельствуют три различных гаплотипа в гене HD на мутантных хромосомах у больных из РБ. (CCG)n –тракт, сцепленный с (CAG)n повторами в гене HD, является цис - активным фактором, модифицирующим стабильность (CAG)n -повторов. Генетические и эпигенетические факторы, влияющие на возраст манифестации ХГ.




  1. Высокий уровень гетерозиготности локусов (CTG)n гена DMPK и (CAG)n гена HD, неоднородный характер распределения частот их аллелей в популяциях Волго-Уральского региона, в том числе на уровне этногеографических групп одного этноса, свидетельствуют о возможности использования данных высокополиморфных ДНК - локусов в качестве генетических маркеров популяций.

  2. Спектр и частота делеций и делеционных точек разрыва в гене дистрофина (DMD), две новые точковые мутации у больных мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера из РБ.

  3. Неравномерное территориально-этническое распространение наследственных моторно-сенсорных нейропатий (НМСН) в РБ. Региональные и этнические особенности спектра и частоты мутаций в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1) и EGR2 (early growth response gene-2). Вклад типов НМСН 1А и НМСН 1Х в структуру НМСН в РБ. Среди башкир наиболее частой формой НМСН 1 типа является НМСН 1Х, обусловленная мутацией p.Pro87Ala, распространившейся в популяции в результате эффекта основателя. Новая мутация p.Thr86Ile в гене GJB1.

  4. Неравномерное территориально-этническое распределение болезни Паркинсона в РБ с эпидемиологическими характеристиками, сопоставимыми с современными показателями в мире. Ассоциация спорадической формы БП с мутациями в генах паркина (PARK2) и дардарина (LRRK2, PARK8), а также с полиморфными вариантами ряда генов-кандидатов ядерного и митохондриального геномов. Генетические факторы риска развития и характера течения спорадической БП в этнически подразделенных группах населения РБ.

  5. Разработка оптимальных для региона подходов ДНК-диагностики исследованных заболеваний.

Апробация работы

Материалы исследования докладывались и обсуждались на Российских и международных совещаниях, конференциях и симпозиумах, таких как II (IV) и V съезд Российского общества медицинских генетиков (Курск, 2000; Уфа, 2005); II и III съезд Российского общества генетиков и селекционенров им. Вавилова (Санкт-Петербург, 2000; Москва, 2004); 19-е Международное совещание по болезни Гентингтона (Копенгаген, 2001); 5-й и 7-й Балканский конгресс по генетике человека (София, 2002; Скопье, 2006); конференции Европейского общества генетиков человека (Лиссабон, 1998; Женева, 1999; Амстердам, 2000; Страсбург, 2002; Мюнхен, 2004; Прага, 2005; Амстердам, 2006; Ницца, 2007; Барселона, 2008); Международный конгресс по геному человека (Эдинбург, 2001; Берлин, 2004; Монреаль, 2007); IХ Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты» (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 39 статей в рецензируемых научных журналах, получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 340 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов, заключения, списка литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 63 таблицами и 35 рисунками, список литературы состоит из 508 источников (92 отечественных и 416 зарубежных).

Благодарности Автор выражает глубокую благодарность заведующему кафедрой неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета д.м.н., профессору Магжанову Р.В. за консультативную помощь и организацию забора материала.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе использованы как материалы комплексного сплошного медико- и популяционно-генетического исследования населениия семи районов РБ, проведенного в период с 2005 по 2008 гг. совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН (г. Москва), так и сведения о всех известных больных с исследуемыми патологиями, проживающими на территории РБ, полученные из базы данных Медико-генетической консультации РБ и из материалов ежегодных отчетов неврологов всех городов и районов республики, собираемых на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ). Полученные таким образом сведения дополнительно уточнялись на момент исследования как путем целенаправленного запроса в центральные городские и районные больницы, так и в процессе экспедиционных выездов 1994-2004гг, проводимых нами совместно с сотрудниками кафедры неврологии БГМУ с целью дополнительного клинического осмотра больных и членов их семей, и забора крови для ДНК-анализа. Для клинико-эпидемиологического исследования были собраны данные о каждом пациенте, проживавшем на территории РБ за исследуемый период времени с 1 января 1994 по 1 января 2006 года.

Для сплошного популяционно-генетического исследования были выбраны 7 районов РБ: Абзелиловский, Баймакский, Бурзянский, - расположенные в юго-восточном Зауралье, - где почти 90% населения составляют башкиры; Архангельский, Салаватский, Аскинский и Балтаческий – это центральный, северо- восточный и северные районы, население которых полиэтнично. Исследование охватывало все население районов (201619 человек) независимо от национальности.

Исследование брачно-миграционной структуры населения, основанное на анализе брачных записей, проведено в шести районах Республики Башкортостан (Абзелиловском, Бурзянском, Баймакском, Салаватском, Архангельском и Балтачевском) с общей численностью населения 177691 человек. Брачные записи изучены за 4 временных периода: 1) начало 60-х годов ХХ века, 2) начало 80-х годов ХХ века, 3) конец 90-х годов ХХ века, 4) начало XXI века. Всего проанализировано 16135 брачных записей.

Сведения о численности больных, обследованных молекулярно-генетическими методами, приведены в таблице 1.

Выборка здоровых доноров представлена коренными жителями Волго-Уральского- региона: башкирами Архангельского (50 чел), Абзелиловского (166 чел.), Баймакского (100 чел.), Бурзянского (100 чел.), Салаватского (100 чел.), Аскинского (100 чел.), Илишевского (59 чел.) и Стерлибашевского (48 чел.) районов РБ, относящихся к разным исторически сложившимся этногеографическим группам: северо-восточной, юго-восточной, северо-западной и юго-западной; коми-зырянами Сысольского района Коми (70 чел.); татарами Елабужского района Татарстана (46 чел.); удмуртами Мало-Пургинского района Удмуртии (64 чел.); мордвой-мокшей Старошайгинского района Мордовии (45 чел); чувашами Моргаушского района Чувашии (56 чел.); луговыми мари Звениговского района Марий Эл (47 чел.) и русскими из различных районов РБ (31 чел.).

Забор крови производили после медицинского осмотра и получения информированного согласия у взрослых жителей, принадлежащих к разным семьям, что позволяет рассматривать выборки случайными для популяций.


Таблица 1. Численность больных (абс.) с наследственными и наследственно предрасположенными заболеваниями из Башкортостана, обследованных молекулярно-генетическими методами


Заболевание

Число больных/число неродств. семей

Число клинически здоровых родственников


Контроль

Миотоническая дистрофия


92/50

(72/36)*

84

(54)*

-

Хорея Гентингтона

59/46

127

91

Миодистофия

Дюшенна/Беккера

64/61

87

-

Наследственные моторно-сенсорные нейропатии

173/131

120

150

Болезнь Паркинсона:

Спорадическая форма

Семейная форма


341

8


-

10


360
  1   2   3   4   5   6   7

Похожие:

Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconО создании межведомственного координационного совета по энергосбережению в республике башкортостан и
Республике Башкортостан и во исполнение плана мероприятий по формированию комплексной системы энергосбережения в Республике Башкортостан...
Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconВ республике башкортостан адвокатская палата республики башкортостан

Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconУрок биологии в 8 классе по теме: «Строение нервной системы. Значение нервной системы»

Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconУровни оказания медицинской помощи по профилям отделений медицинских органзаций, участвующих в реализации Территориальной программы обязательного медицинского страхования в Республике Башкортостан в 2012 году
Территориальной программы обязательного медицинского страхования в Республике Башкортостан в 2012 году Тарифного соглашения на оплату...
Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconСписок рекомендуемой литературы: Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер «Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины». Медиа Сфера. Москва, 1998. В. В. Власов «Эпидемиология». Гэотар-медиа. Москва, 2005
Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер «Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины». Медиа Сфера. Москва, 1998
Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconСмирнов В. М., Яковлев В. Н. Физиология центральной нервной системы
Статус дисциплины: Дисциплина «Физиология центральной нервной системы» входит в общематематический и естественнонаучный цикл дисциплин,...
Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconУчебно-методический комплекс дисциплины анатомия центральной нервной системы
Рабочая программа составлена на основании требований государственных образовательных стандартов высшего профессионального образования...
Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconУчебно-методический комплекс дисциплины физиология центральной нервной системы
Рабочая программа составлена на основании требований государственных образовательных стандартов высшего профессионального образования...
Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconРефлексотерапия болезней нервной системы краткое
П 82 Рефлексотерапия болезней нервной системы: Краткое руководство для врачей.— М.: Изд-во удн, 1991.— 154 с, ил
Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан iconИсследовательская работа по биологии Влияние нарушения вегетативных реакций на успеваемость школьников
Есть немало людей, страдающих нарушением вегетативной нервной системы, что сказывается на их реакциях, на раздражения, а значит и...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib2.znate.ru 2012
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница